Fundado em 01/12/1938, pelo decreto 9566, foi o primeiro hospital governamental, especializado em tuberculose, instalado no Estado de São Paulo, dando início a toda rede de hospitais de tuberculose do governo estadual.
Funcionou inicialmente em três pavilhões com capacidade de 100 leitos destinados a adultos, posteriormente aumentados com as instalações de novos pavilhões até atingir em torno de 450 leitos.
Sua organização permitiu o tratamento das várias formas de tuberculose, em todas as idades, bem como as doenças intercorrentes. A cirurgia torácica, realizada desde os primórdios do hospital e em locais improvisados foi melhorando a medida que o hospital foi adquirindo melhores equipamentos e instalações, chegando a se tornar o maior centro cirúrgico especializado e de referência no Estado de S. Paulo.Em 17/09/70, em decreto 52530, foi aprovado o regulamento do Parque Hospitalar do Mandaqui e assim funcionou até 1988, quando foi transformado em Hospital Geral, incorporando a si, o Hospital Infantil Zona Norte.
Em 10 de janeiro de 1997, o hospital passou a se denominar Conjunto Hospitalar do Mandaqui, quando foi definida a missão e o atual organograma, no qual se procurou aproximar áreas operacionais dos gestores e a definição de missão apoiado nos objetivos e metas da instituição.Em fevereiro de 2004 foram entregues totalmente reformados os prédios do antigo Hospital Infantil Zona Norte, até então imóvel desativado, para o funcionamento do centro de Referência do Idoso e o prédio Leonor Mendes de Barros, onde já funcionava Ambulatório de Especialidades.
Em 2005, foi inaugurado o Pronto Socorro Infantil em novo espaço físico e também o serviço de emergência do Pronto Socorro de Adultos.Atualmente o Conjunto Hospitalar do Mandaqui é um Hospital Geral, de ensino, em nível terciário sendo referência para politraumatizados pra Zona Norte de São Paulo.Considerando a necessidade de assegurar atendimento adequado aos pacientes que necessitem de cuidados de terapia intensiva, assim como garantir acolhimento humanizado, proporcionando atenção qualificada e eficiente.
A AHBB|Rede Santa Casa apresentou em Maio/2021, proposta técnica/administrativa para gerenciamento de 40 leitos de Unidade de Terapia Intensiva Adulto do Conjunto Hospitalar do Mandaqui. A gestão dos leitos e equipe tiveram inicio em 22 de outubro de 2021, com a integração dos colaboradores.